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[ADA2011]DPP-4抑制剂的独特作用机制及其对α和β细胞的作用
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作者:潘长玉 2011/7/11 16:04:00    加入收藏
内容概要:我也非常荣幸能够给应邀参加71届的美国ADA年会,我几乎每年都会参加,每年都学到很多新内容。对于DPP-4抑制剂这样的新药,在这次会上在糖尿病治疗中给予了很重要的重视。今天,这届的主席专门帮助我们回顾了在糖尿病治疗领域,从开始磺脲类药物和胰岛素的问世,双胍类药物问世等,做了很好的复习。

  潘长玉教授:谢谢你们的盛情邀请。我也非常荣幸能够给应邀参加71届的美国ADA年会,我几乎每年都会参加,每年都学到很多新内容。对于DPP-4抑制剂这样的新药,在这次会上在糖尿病治疗中给予了很重要的重视。今天,这届的主席专门帮助我们回顾了在糖尿病治疗领域,从开始磺脲类药物和胰岛素的问世,双胍类药物问世等,做了很好的复习。我们其中看到糖尿病越来越多,治疗也有了突飞猛进的进步,当然我们也面临很多挑战。这次会议还专门讲了糖尿病治疗的过去,现在和未来。专门有这样的专题,非常充分的复习了很多药物的研究的里程,临床试验,目前存在的问题,将来的设想,以及未来的新药物。随着时间的进展,研发的深入,我们还会有些新药。对于DPP-4抑制剂我们还专门有一个专题讨论,也是经过了很长的里程才发现这个药物,目前全球上市,我觉得你们提出这个问题也是很有实际的意义。我觉得糖尿病的病理生理很复杂,过去的治疗中手段有了很大的进步,我们还是需要一些新的药物。到目前为止,GLP-1类似物或受体激动剂,还有二肽酶抑制剂最后使它生成内源性的GLP-1,这类药物有很大的价值,尤其是是DPP-4抑制剂。因为我们有一种肠肽——促胰素的肠肽,这里面有两大类,一类是GLP-1,一类是GIP。GLP-1在很早就有人发现了这样的作用。如果你服用葡萄糖,让血糖维持一定的水平,测定血中胰岛素,口服操作,这个时候有一个曲线下面积。然后我模拟吸收的葡萄糖曲线下面积,用前加的技术给予静脉注射葡萄糖,使它达到口服葡萄糖的曲线下面积,这个时候发现静脉注射的葡萄糖几乎是血糖水平是一样的,可是胰岛素水平没有口服葡萄糖高。这个很早以前就有人发现,最著名的是在1986年发表。发现这个结果后,就有人思考为什么口服葡萄糖使胰岛素分泌量多;给予静脉注射葡萄糖使之维持血糖水平,反而胰岛素分泌低呢?肯定肠道内有一种肽,经过口服葡萄糖刺激分泌一种肽,这种肽能够刺激胰岛素分泌,就有人这样设想。以后又有人研究,这就是GLP-1,30多个氨基酸的肽,这个肽作用很小。后来发现作用之所以小是因为半衰期很短,人的GLP-1分泌出来后只有2分钟左右,甚至1分钟时间,达不到作用。后来发现糖尿病和非糖尿病患者的GLP-1是不同的。后来研究为什么这么短呢?接着就发现了二肽酶。因为在肠道内,AR细胞分泌出来后,很快的被二肽基态酶在前两个氨基酸给降解了。这两个氨基酸降解后,GLP-1就没有生理作用了。所以它就不能刺激胰岛素分泌。糖尿病我们平常看到的给予葡萄糖刺激,它可以连续作用。后来发现在糖尿病患者的GLP-1有问题,它的水平很低,作用不行。原因一是可能分泌比较低,二是二肽酶比较活跃,分泌出来后就被降解。这就是人的思考。以后我们从两方面着手,经过了非常艰苦的里程,也有很重要的劳动,有两个研究途径。一是做一个30多个氨基酸的类似物,改变氨基酸的序列,从而抵抗二肽酶的降解。还有就是我们市面上用的GLP-1受体抑制剂,它是分析出来,氨基酸特别像GLP-1的作用,与人类有50%的同源性,但是水解速度很慢。也有从这方面,用基因重组的方式合成了GLP-1。现在有两条曲线,一是合成氨基酸改变的序列抵抗的,二是模拟同源性比较好的序列进行合成。前面那一组是GLP-1类似物,后一组是GLP-1受体激动剂。两组名字不同,都是起到GLP-1的作用,都是起到抵抗酶耐受的作用。另外第二大类,就是从氨基酸序列改变,让它有一个内在的保护作用,不接受二肽酶的水解,这类的药物就是DPP-4抑制剂。对不起,第二种思路是想办法将酶抑制,内源性的GLP-1与它接触后已经没有位置了,不能迅速分解DPP-4抑制剂,这样DPP-4抑制剂就流到血里面,就可以有比较长期的分泌和有效的作用,这类作用就是DPP-4抑制剂。换句话说,由于前面的研究基础和思路,让药理学家,化学家共同合作的研究有两大类,一个是改变GLP-1的氨基酸序列,使得它抵抗酶的作用,达到GLP-1对胰岛素分泌的作用,第二类是研究一种化合物,占领DPP-4酶,将这个位置竞争抑制,这样内源性的GLP-1就可以到血里面发挥作用。所以你今天提到的DPP-4抑制剂是很多药理学家,生物学家,化学家合作研究的药物,它能够占领DPP-4的位置,我们称为DPP-4抑制剂,使内源性的GLP-1得到作用。这两种药物基本上是GLP-1的作用,但是还有不同。前面我讲的GLP-1类似物受体激动剂是外源性的合成的氨基酸序列抵抗酶的作用,这类药物是一元性的分子结构。现在用药方法是需要注射,最后起到GLP-1的作用。第二种DPP-4抑制剂是做一个分子与酶竞争抑制,激发内源性的GLP-1作用。氨基酸的序列是自己的,天然的。现在可以口服,是酶的竞争化学药物,是我自己分泌的GLP-1,不受酶的切割和破坏,延长内源性GLP-1的作用。这种内源性的DPP-4抑制剂可以进行口服。所以两者还是不同的。总的来说两者都是类似GLP-1的作用,所以作用还是很多的,第一是全身葡萄糖依赖的胰岛素分泌的作用,在血糖高的情况下,GLP-1刺激胰岛素的强度大,分泌量高。当血糖达到正常,它刺激胰岛素作用弱,其他方面的作用就停止了。所以它有葡萄糖依赖的胰岛素分泌作用。第二,现在发现它除了刺激胰岛素分泌的作用以外,对α细胞也有作用,有抑制的作用。因为糖尿病患者不但有α细胞功能障碍之外,还有β细胞功能障碍。就是β细胞分泌胰岛素不够,而α细胞相对活跃,分泌的最重要的产物是胰高血糖素,或者是胰升血糖素,这是增多的,一个是降低血糖,一个是升高血糖。相辅相成,最终使血糖升高。这个药物与其他药物不同,它能够有葡萄糖依赖的β细胞分泌胰岛素作用,另外还能有效的抑制不正常的α细胞分泌胰高血糖素,使之分泌恢复到正常水平。所以它对β细胞几乎是双重的作用。这个双重的作用就更加满足我们糖尿病病理生理缺陷,有效降低血糖。现在还发现在血管内皮,心肌也有GLP-1受体,如果我们通过外源的方法延长了GLP-1的作用时间,GLP-1也可以作用在血管内皮上,起到的作用是扩张,如果血压比较高,它能够调节血压的作用,对血压比较好。对心脏也有好处,使之灌注比较好,当然我们还需要更多的临床长期数据观察。现在在下丘脑发现也有GLP-1受体,患者比较容易多食,贪食,产生肥胖。糖尿病患者葡萄糖利用不好,需要能量特别想摄食,比较贪食,有这样的受体过分兴奋,我们用药物抑制一下,会减低过分贪食的习惯。另外对胃肠道方面,它可以延迟胃排空。吃了就胃排空,这样患者容易饥饿,引起血糖升高,从这个方面来看可以,它无疑对血糖综合下降起到了综合的作用。由于它有抑制胃排空,有些患者比较敏感的,可能在服药的早期会有胃胀气,饱腹感,甚至胃肠道反应,恶心,但不想注射的类似物那么明显。有个别患者会出现这样的情况。



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网站用户: 国际糖尿病网友 时间:2012/1/5 12:28:30
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