单基因糖尿病（MD）约占糖尿病总数的1%~5%，因其临床表型异质性强，极易与1型、2型糖尿病混淆，临床普遍存在漏诊、误诊、诊断延迟等难题。既往我国缺少覆盖全国范围的大样本多中心数据，对本土MD的基因谱系、真实检出率以及临床诊疗现状认识有限。为此，天津医科大学总医院刘铭教授团队牵头开展中国单基因糖尿病登记项目（CMDR），联合全国31个省份178家临床中心，共纳入1971例早发糖尿病受试者，通过靶向panel测序、全外显子测序等遗传检测手段，系统解析我国MD的致病基因谱系、真实诊断检出率、临床表型特征以及遗传诊断延迟现状。该项全国多中心队列研究成果于2026年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上以口头报告形式（Short Oral）进行学术交流。

SO 001，271

中国单基因糖尿病：早发糖尿病患者的基因谱系与诊断检出率

舒画1#，李霞2#，姜宏卫3#，郭艳英4#，徐潮5#，赵晶6，何庆1，王坤玲1，甄金杨1，周凯欣7*，周智广2*，赵家军8*，刘铭1*

¹天津医科大学总医院, ²中南大学湘雅二医院, ³河南科技大学第一附属医院、河南省罕见病重点实验室, ⁴新疆维吾尔自治区人民医院, ⁵首都医科大学附属北京天坛医院, ⁶西安市人民医院（西安市第四医院）临床检验中心, ⁷广州国家试验室, 8山东第一医科大学附属省立医院

¹天津医科大学总医院, ²中南大学湘雅二医院, ³河南科技大学第一附属医院、河南省罕见病重点实验室, ⁴新疆维吾尔自治区人民医院, ⁵首都医科大学附属北京天坛医院, ⁶西安市人民医院（西安市第四医院）临床检验中心, ⁷广州国家试验室,

# 共同第一作者，* 通讯作者，对本研究同等贡献

研究背景

单基因糖尿病（MD）约占全部糖尿病的1%~5%，但在中国仍存在显著漏诊，且缺乏大规模数据。MD在不同基因间及同一基因内部均表现出明显的表型异质性。团队建立了中国单基因糖尿病登记库（CMDR），旨在明确中国MD的基因谱系、诊断检出率及临床特征。

研究设计

CMDR研究纳入筛查组（n=1417，既往未行基因检测）和登记组（n=554，既往已行基因测序）。纳入标准：①25岁前诊断糖尿病，或35岁前诊断且至少1名一级亲属在40岁前诊断；②诊断时体重指数（BMI）<28 kg/m²；③谷氨酸脱羧酶抗体阴性。筛查组接受靶向panel测序（n=240）或全外显子组测序（n=1177）。依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南对79个MD相关基因变异进行分类（图1）。采用AlphaMissense致病性评分（APS）评估HNF1A-MODY中HNF1A基因及其他MD相关基因错义变异的致病性，并分析APS与发病年龄的相关性。

图1. 入组路径图

主要研究结果

诊断检出率与基因谱系

致病性/可能致病性（P/LP）变异诊断检出率为25.01%（n=493），意义未明变异（VUS）占26.43%，未检出致病性变异（NPV）占48.55%；最常见致病基因为HNF1A、GCK和线粒体糖尿病（图2）。家系验证发现241名亲属携带P/LP变异。候选基因限制在14个MODY基因时P/LP比例为17%（n=431）。

图2. 诊断比例和基因比例图

临床特征差异

P/LP携带者与VUS、NPV组相比，BMI更低（20.20 vs. 22.6 vs. 23.15 kg/m²），HbA1c更低（8.80% vs. 10.60% vs. 10.00%），HOMA-IR更低，血脂谱更优（均P<0.05）。提示MD患者具有相对“健康”的代谢表型。

诊断延迟与误诊

从发病至基因诊断平均延迟6.04±7.20年。10.85%曾被误诊为1型糖尿病，18.43%误诊为2型糖尿病，仅3.27%在初诊时即被怀疑为MD。

VUS累积效应与发病年龄

在HNF1A-MODY中，HNF1A中P/LP变异位点和其他VUS的APS评分之和与发病年龄呈对数负相关（r²=0.084，P=0.016），评分越高，发病越早。提示其他MD基因中的VUS累积可能对表型产生修饰作用，部分解释同一基因突变携带者之间的发病年龄异质性。

研究结论

CMDR研究显示，中国MD诊断率低，仅3.27%在初诊时被识别，平均延迟诊断6.04年。常见前三位MD是HNF1A、GCK及线粒体糖尿病。HNF1A-MODY中的其他VUS累积负荷可能调节发病年龄，支持累积遗传效应影响表型。

CMDR作为全国多中心、大样本MD登记队列研究，系统刻画了中国人群单基因糖尿病的遗传图谱与临床诊疗现状。研究提示，我国早发糖尿病人群中MD占比不容忽视，但临床识别率极低，普遍存在长期诊断延迟与误诊现象。该研究不仅明确了国内主要致病基因谱，同时还揭示了意义未明变异（VUS）的累积遗传效应可修饰疾病表型，为优化MD临床筛查策略、指导基因检测选择、开展家系遗传咨询以及个体化临床管理提供了重要的本土循证依据，也为推动国内MD诊疗规范化建设奠定了数据基础。