核心内容概览：
徐焱成、代喆教授团队采用磁共振成像-质子密度脂肪分数（PDFF）精准量化肝脏脂质沉积，揭示其与糖尿病风险的剂量-效应关系；继而通过多组学分析锁定关键差异基因，并在动物模型中完成敲除与过表达双向验证，构建起“影像表型-分子靶点-功能验证”的完整证据链。这一闭环式探索，正是“以始为终”（始于临床问题，归于临床解决）与“由表及里”（从影像表象深入分子机制）的生动实践。
一、命名变更背后，认知的跃迁
2020年2月，来自15个国家的30位国际知名专家发表共识，建议将“NAFLD”更名为“MAFLD”[1]。这一命名的变迁绝非简单的术语迭代，更主要源于旧诊断标准的局限，以及对疾病本质认知的深化。传统NAFLD诊断依赖“排除法”，需同时满足影像学或组织学发现肝脏脂肪变、排除酒精性肝病及其他肝脏疾病三个条件。这种定义不仅属于除外性诊断，未突出疾病的代谢驱动本质，还排除了合并饮酒、病毒性肝炎等实际存在的共病情况，且“fatty”“non-alcoholic”等词汇易造成患者污名化。
相比之下，MAFLD采用“肯定性诊断”新标准，更强调代谢因素的存在——不仅存在肝脏脂肪变性，还存在至少一项心血管代谢风险因素[超重/肥胖、糖耐量异常/2型糖尿病（T2DM）、高血压或血脂异常][2]。这一转变旨在更精准地反映疾病本质，从形态学描述转向代谢病因的系统性审视。
新的命名也带来了新的临床分型体系：SLD（脂肪变性肝病）作为更上一层的总体概念，下设MASLD、MetALD（代谢与酒精相关脂肪变性肝病）、ALD（酒精相关性肝病）及特定病因SLD（如药物性肝损伤DILI）、隐源性SLD等亚型，为个体化风险评估与疾病分期提供了更为精细的分层化框架（图1）[3]。
图1. MAFLD的诊断和分类
MAFLD可在无症状状态下悄然进展为肝硬化乃至肝功能衰竭，亦可作为心血管事件的早期预警。若未及时干预，其危害远不止于肝脏——糖代谢异常、心脑血管事件、肾功能损伤、肝外肿瘤、多内分泌代谢卵巢综合征（PMOS）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、骨质疏松等并发症接踵而至。因此，早期诊断与干预至关重要。
然而，MAFLD的临床表现呈高度异质性。同由代谢因素驱动的脂肪肝，部分患者仅表现为轻度肝脏脂肪沉积，代谢指标基本稳定；部分患者则呈现重度肝脏脂肪蓄积，同时合并糖尿病、高血脂等多重代谢紊乱，预后截然不同。徐焱成、代喆教授团队以四组体重指数（BMI）水平相近的病例直观展示了该异质性：即便BMI接近，患者肝脏质子密度脂肪分数（PDFF）仍可在4.38%～29%区间波动，胰腺脂肪分数范围为0.67%～33%，脂肪的器官分布模式差异可达数倍乃至数十倍（图2）。这种异质性的根源在于遗传背景与环境因素的交互作用。
图2. 肥胖个体的不同内脏脂肪差异
因此，临床管理不能仅依赖单一诊断标签，而需借助精准的脂肪定量评估——这是实现分层管理的前提，亦是从表型探索向机制研究深化的基础。
二、由表及里：从影像学定量到机制洞察
PDFF的临床价值取决于其能否有效预测代谢风险。研究团队在正常糖耐量、糖尿病前期和T2DM三组人群中，系统分析了肝脏PDFF的分布特征及其与血糖异常的关联。结果清晰地显示[4]：随着糖代谢异常程度加重，肝脏PDFF值呈阶梯式升高；PDFF与血糖异常风险之间存在明确的剂量-反应关系——脂肪分数越高，发生糖尿病及糖尿病前期的风险越大。这一量效关系的确立，不仅将PDFF从单纯的脂肪定量指标提升为一种能够识别糖尿病风险的临床分层工具，更从机制层面推动了学界对MAFLD在代谢综合征中核心作用的重新认识。
在此基础上，肝脏PDFF的价值已得到验证，但脂肪沉积并非肝脏的“专利”。既然肝脏脂肪与糖代谢风险密切相关，那么全身其他部位的脂肪沉积是否也具有类似效应？它们之间是协同还是独立发挥作用？围绕这些问题，团队进一步开展全身核磁共振脂肪定量研究（n=101，BMI≥28 kg/m²，其中T2DM组51人，正常对照组50人），重点关注脂肪在肝外主要储库及代谢活跃组织中的分布，系统评估了肾脏脂肪、椎旁肌肉脂肪、骨髓脂肪及腹腔脂肪的分布特征（图3）。
图3. MRI显示全身脂肪分布
结果显示[4]，脂肪在不同解剖部位的沉积模式存在显著个体差异。全身脂肪定量数据表明，肝脏脂肪对糖尿病的影响居于核心地位，但其他部位（如心脏脂肪、胰腺脂肪、肌肉脂肪）同样不容忽视。
在影像学层面，团队完成了“由表及里”的第一步跨越：将宏观的影像表型转化为可量化的生物学指标，并锁定了“肝脏脂肪-糖代谢风险”这一关键关联。但影像学只能揭示相关性，无法回答因果关系，这正是基础研究登场的时刻。
三、以始为终：多组学驱动的靶点发现与功能验证
因果关系的确立，有赖于实验研究的系统验证。在基础研究中，徐焱成/代喆教授团队的实验设计严格遵循“以始为终”的逻辑：从临床样本出发，通过多组学分析筛选差异基因，再经动物实验验证功能，最终反哺临床认知。
团队首先依据PDFF中位数将肥胖患者分为高、低两组，收集肝脏组织及血浆样本，开展脂质组学与蛋白组学联合分析。其中，脂质组学用于描绘不同PDFF水平下的脂代谢图谱，蛋白组学用于高通量筛选两组间的差异表达蛋白（图4）。基于上述策略，团队后续初步鉴定出三个与MAFLD进展密切相关的关键靶基因，相关研究结果有待发表。
图4. 多组学分析流程
四、闭环探索：基础研究如何回归临床
在报告结束时，徐教授用“bed-bench-bed”这一经典转化医学模式概括其研究理念——从临床（bed）发现问题，进入实验室（bench）探究机制，最终回归临床（bed）解决问题（图5）。
图5. bed-bench-bed的经典转化医学模式
这一闭环在本研究中呈现为三个层层递进的层次：
第一层：从影像到机制。临床观察发现MAFLD患者糖代谢风险差异巨大，促使团队以PDFF精准定量肝脏脂肪，继而揭示其与糖代谢异常的剂量-效应关系，影像学证据由此指向肝脏脂肪的关键作用。
第二层：从机制到靶点。多组学分析锁定关键靶标，进而通过细胞与动物模型验证其功能，从差异筛选到功能确认形成完整证据链。
第三层：从靶点到临床。靶点发现为生物标志物开发与药物干预提供了候选分子，相关人群验证及干预研究已在进行中。
以上三层环环相扣，构成了一个完整的转化医学闭环——始于临床困惑，经由基础解析，归于临床答案。这正是“以始为终”的题中之义。
专家简介
- 内分泌科学科带头人
- 教授、一级主任医师、博士及博士后导师
- 历任全国糖尿病学分会秘书长、全国内分泌代糖尿病医师分会常委，湖北省内分泌学分会主委、糖尿病学分会主委、湖北省内分泌代谢病医师分会主委
- 现任：
- 中国研究型医院学会全国糖尿病学分会副主任委员
- 中国老年医学学会全国内分泌代谢分会副主任委员
- 中国非公医协会全国内分泌糖尿病分会副主任委员
- 中国医学基金会糖尿病专业委员会副主任委员
- 中华医学会湖北省内分泌代谢科分会名誉主任委员
- 中国医师协会湖北省内分泌代谢分会名誉主任委员
- 担任多个专业杂志编委，主编及副主编专著19部，发表论文数百篇，享受政府津贴
- 承担国家自然基金和省科技攻关课题多项，获政府科技进步奖等多项奖项
参考文献[1] Eslam M, et al. J Hepatol. 2020;73(1):202-209.[2] Isaacs S. Endocrinol Metab Clin North Am. 2023;52(1):149-164.[3] Rinella ME, et al. Ann Hepatol, 2023,29(1):101133.[4] Deng M, et al. Radiology, 2025, 317(1): e250026.[5] Ramírez AS, et al. Science. 2019;366(6471):1372-1375.[6] Ma M, Rohatgi R. Trends Cell Biol. 2026;36(8):693-706.[7] Seong Y, et al. Science. 2025;390(6772):eady2708.
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